Reactivitat de compostos b-lactàmics i molècules anàlogues

Contenido en el idioma por defecto

Reactivitat de compostos b-lactàmics i molècules anàlogues

Sota la denominació d'antibiòtics b-lactàmics s'agrupa un nombre contínuament creixent d'antibiòtics, l'origen es remunta a 1928. En aquesta data, Sir A. Fleming va descobrir que un fong del gènere Penicillium produïa unes substància, la penicil·lina (posteriorment anomenada penicil·lina G), capaç d'inhibir el creixement de Staphylococcus aureus. Genèricament es van denominar penicil·lines als antibiòtics b-lactàmics que, com la penicil·lina G, tenen un anell b-lactàmic fusionat a un altre de cinc membres de tiazolidina. La família de les cefalosporines es va iniciar el 1948 quan Brotzu va obtenir a partir del fong Cephalosporium acrenonium un compost actiu contra Staphylococcus aureus. Les cefalosporines es diferencien de les penicil·lines en què l'anell fusionat al b-lactàmic és un sis membres de dihidrotiazina. 
        

             Estructura de la penicil·lina  G                                   Estructura base de la família de les cefalosporines
   
 

Actualment, les penicil·lines i cefalosporines formen el grup d'antibiòtics més ampli i de major importància en el tractament de malalties infeccioses. La importància d'aquests compostos és deguda a diversos factors: una potent acció bactericida combinada amb un ampli espectre d'acció , bones propietats farmacocinètiques (absorció oral, bona difusió tissular i elevada vida mitjana), i pocs efectes secundaris adversos.

L'acció bactericida dels antibiòtics b-lactàmics i compostos similars es posa de manifest per una alteració en la formació de la paret cel·lular bacteriana. La paret bacteriana recobreix la membrana citoplasmàtica i confereix als bacteris la resistència necessària per suportar sense trencar l'elevada pressió osmòtica del seu interior, a més de participar en els processos de divisió cel·lular, transport de substàncies i certs fenòmens patogènics. Aquesta paret es troba formada essencialment de peptidoglicans, macromolècules formades per cadenes lineals de dos aminosucres alternats, la N - acetilglucosamina i l'àcid N - acetilmuránico, lligades transversalment per cadenes peptídiques, resultant una estructura rígida. D'acord amb Strominger i col., Els antibiòtics b-actàmics inhibeixen la darrera etapa de la síntesi del peptidoglicà, impedint la reacció de transpeptidació. Aquesta inhibició és possible gràcies a la semblança estructural entre els compostos b- lactàmics i la D-alanina terminal.

 
Semblança estructural entre el sistema b-lactàmic (dreta) i la seqüència terminal D-alanil-D-alanina (esquerra)
 
L'objectiu dels antibiòtics és per tant acilar a les PBP (Penicillin Binding Proteins), entre les quals hi ha les transpeptidasas. Per aquest motiu, l'atac nucleòfil sobre l'anell b - lactàmic és un model adequat d'aquesta reacció enzimàtica i es tracta d'una de les reaccions més estudiades. La reactivitat química enfront dels nucleòfils és un dels factors (juntament amb una bona difusió, un adequat reconeixement molecular, etc.) que s'ha de tenir en compte i el seu estudi permetrà conèixer el comportament de potencials antibiòtics.

Està àmpliament acceptat que la hidròlisi alcalina dels compostos b- lactàmics és la reacció que més s'ajusta a les primeres etapes de les reaccions de formació dels acil-enzims. La hidròlisi alcalina de penicil·lines, cefalosporines i derivats s'inicia amb l'atac nucleòfil sobre el carboni carbonílic de l'anell b-lactàmic, amb la consegüent formació d'un intermedi tetraèdric, seguida de l'obertura de l'anell de azetidin-2-ona per donar el peniciloato corresponent (mecanisme tipus BAC2), i transferència d'un hidrogen al nitrogen lactàmic. L'atac nucleòfil té sempre lloc per la cara a l'anell b-lactàmic, en ser l'opció més afavorida energèticament. La formació de l'intermedi tetraèdric sembla ser el pas limitant de la reacció .

 

Mecanisme de la hidròlisi alcalina d'antibiòtics b-lactàmics
 
 
A principis dels anys 90, el nostre grup va iniciar l'estudi de la reactivitat d'antibiòtics b-lactàmics i derivats. Aquest estudi es va abordar des d'un doble vessant: teòrica i experimental. Experimentalment s'ha estudiat la hidròlisi bàsica d'un bon nombre de compostos b-lactàmics, s'han seguit els seus cinètiques mitjançant les tècniques d'HPLC , NMR i UV. Per dur a terme l'estudi teòric, que s'ha centrat també en l'estudi de la hidròlisi alcalina dels compostos b - lactàmics , s'han realitzat càlculs de Mecànica Quàntica (semiempírics i ab-initio) i del funcional de la densitat (DFT). A més de les penicil·lines i les cefalosporines  també estudiem la reactivitat de compostos g -lactàmics i b-lactàmics no clàssics, com a potencials antibiòtics o inhibidors enzimàtics. Els resultats obtinguts indiquen que aquestes estructures mostren alguns comportaments diferenciadors que els atorguen propietats i característiques molt interessants.
 
 
En Construcción - Si amigos, de obras en casa... Lo peor de lo peor, estoy en el comedor entre la nevera y el microondas... Dentro de unos dias tendré que ir al gimnasio para ducharme (para eso me he apuntado, pq hacer ejercicio...) EL ritmo de actualizaciones es pésimo como se puede verificar, y es que para actualizar a desgana pues mejor no actualizar. Hace calor, ya era hora coño. Mucho calor. Odio el frio... Mooooooooolan los nuevos temas de Hard Life, mucho. Dentro de menos de un mes es mi cumpleaños, ya hay canas y esas cosas, es curioso el paso del tiempo, nos hacemos menos jóvenes pero molamos igual que no??? Os recomiendo encarecidamente la película: Crash. Obra maestra, ahi lo dejo. En fin amics, poco que decir... que bien puedo coger una natilla de chocolate de la nevera sólo estirando el brazo, es lo bueno... Cuidense! - Fotolog       En Construcción - Si amigos, de obras en casa... Lo peor de lo peor, estoy en el comedor entre la nevera y el microondas... Dentro de unos dias tendré que ir al gimnasio para ducharme (para eso me he apuntado, pq hacer ejercicio...) EL ritmo de actualizaciones es pésimo como se puede verificar, y es que para actualizar a desgana pues mejor no actualizar. Hace calor, ya era hora coño. Mucho calor. Odio el frio... Mooooooooolan los nuevos temas de Hard Life, mucho. Dentro de menos de un mes es mi cumpleaños, ya hay canas y esas cosas, es curioso el paso del tiempo, nos hacemos menos jóvenes pero molamos igual que no??? Os recomiendo encarecidamente la película: Crash. Obra maestra, ahi lo dejo. En fin amics, poco que decir... que bien puedo coger una natilla de chocolate de la nevera sólo estirando el brazo, es lo bueno... Cuidense! - Fotolog       En Construcción - Si amigos, de obras en casa... Lo peor de lo peor, estoy en el comedor entre la nevera y el microondas... Dentro de unos dias tendré que ir al gimnasio para ducharme (para eso me he apuntado, pq hacer ejercicio...) EL ritmo de actualizaciones es pésimo como se puede verificar, y es que para actualizar a desgana pues mejor no actualizar. Hace calor, ya era hora coño. Mucho calor. Odio el frio... Mooooooooolan los nuevos temas de Hard Life, mucho. Dentro de menos de un mes es mi cumpleaños, ya hay canas y esas cosas, es curioso el paso del tiempo, nos hacemos menos jóvenes pero molamos igual que no??? Os recomiendo encarecidamente la película: Crash. Obra maestra, ahi lo dejo. En fin amics, poco que decir... que bien puedo coger una natilla de chocolate de la nevera sólo estirando el brazo, es lo bueno... Cuidense! - Fotolog
 
Estructura d'una aza-b-lactama           Estructura d'una oxo-b-lactama          Estructura d'una tio-b-lactama
 
 
També hem estudiat la reacció de tiòlisi de b- lactames i hem demostrat que en aquest cas l'etapa limitant és el trencament de l'intermedi tetraèdric, a diferència de la reacció d'hidròlisi per hidroxil, on el pas limitant de la reacció és la formació de l'intermedi.
 
 

Publicacions relacionades

Thiol catalysed hydrolysis of cephalosporins and possible rate-limiting amine anion expulsion A. Llinás, B. Vilanova and M.I. Page. J. Phys. Org. Chem., 17, 521-528 (2004)

Theoretical study of the alkaline hydrolysis of an aza-ß-lactam derivative of clavulanic acid. R. Garcias, M. Coll, J. Donoso and F. Muñoz. Chem. Phys. Lett.,372, 275-281 (2003)

Imide and isatin derivatives as g-lactam mimics of ß-lactam antibiotics. B. Galt, B. Vilanova and M.I. Page, ARKIVOC, 125-144, (2002)

The role of a ß-proton transfer donor in the degradation of benzylpenicillin. A. Llinás, B. Vilanova, F. Muñoz and J. Donoso, J. Mol. Cat. A: Chemical, 175, 3-16, (2001)

Thiol-catalysed hydrolysis of benzylpenicillin.A. Llinás, J. Donoso, B. Vilanova, J. Frau, F. Muñoz and M.I. Page. J. Chem. Soc., Perkin Trans 2, 1521-1525 (2000)

Ab initio study of the alkaline hydrolysis of a thio-ß-lactam structure. M. Coll, J. Frau, B. Vilanova, J. Donoso and F. Muñoz. Chem. Phys. Lett., 326, 304-310 (2000)

Theoretical study of the alkaline hydrolysis of a bicyclic aza-ß-lactam. M. Coll, J. Frau, B. Vilanova, J. Donoso, F. Muñoz and F. García Blanco. J. Phys. Chem.B, 104, 11389-11394 (2000)

Ab initio study of the chemical reactivity of oxo-ß-lactam structure. J. Frau, M. Coll, B. Vilanova, A. Llinás, J. Donoso and F. Muñoz. Int. J. Chem., 2, 18 (1999)

Theoretical study of proton transfer reactions in a g-lactam ring. M. Coll, J. Frau, B: Vilanova, A. Llinás, J. Donoso and F. Muñoz. Int. J. Chem., 2, 18 (1999)

Theoretical study of the alkaline hydrolysis of an oxo-ß-lactam structure. M. Coll, J. Frau, B. Vilanova, J. Donoso, F. Muñoz and F. García Blanco. J. Phys. Chem. A, 103, 8879-8884 (1999)

PM3 study of reactivity of non-classical ß-lactam structures. M. Coll, J. Frau, J. Donoso and F. Muñoz. J. Mol. Struct. (Theochem), 493, 287-299 (1999)

Alkaline Hydrolysis of N-methylazetidin-2-one. Hydration effects. J. Frau, J. Donoso, F. Muñoz, B. Vilanova and F. García Blanco. J. Mol. Struct. (Theochem), 426, 313-321 (1998)

Ab initio study of ß-lactam compounds: acidic hydrolysis. M. Coll, J. Frau, J. Donoso and F. Muñoz. J. Mol. Struct. (Theochem), 426, 323-329 (1998)

Ab initio study of the basic hydrolysis of the pyrazolidinone ring. M. Coll, J. Frau, F. Muñoz and J. Donoso. J. Phys. Chem. A, 102, 5915-5922 (1998)

Alkaline hydrolysis of a g-lactam ring. M. Coll, J. Donoso, B. Vilanova, J. Frau, A. Llinás and F. Muñoz. Internet Journal of Chemistry, 1, 27 (1998)

Chemical Reactivity of penicillins and cephalosporins. Intramolecular involvement of the acyl-amido side chain. A. Llinás, B. Vilanova, J. Frau, F. Muñoz, J. Donoso and M.I. Page. J. Org. Chem., 63, 9052-9060 (1998)

Semiempirical calculations of the hydrolysis of Penicillin G. J. Frau, J. Donoso, F. Muñoz and F. García Blanco. J. Mol. Struct. (Theochem), 390, 255-263 (1997)

Alkaline and acidic hydrolysis of the ß-lactam ring. J. Frau, M. Coll, J. Donoso, F. Muñoz, B. Vilanova and F. García Blanco. Electron. J. Theor. Chem., 2, 56-65 (1997)

Study of the alkaline hydrolysis of the azetidin-2-one ring by ab initio methods: Influence of the solvent. J. Frau, J. Donoso, F. Muñoz, B. Vilanova and F. García Blanco. Helv. Chim. Acta, 80, 739-747 (1997)

Semiempirical and ab initio calculations on the alkaline hydrolysis of the ß-lactam ring. Influence of the solvent. J. Frau, J. Donoso, F. Muñoz and F. García Blanco. J. Mol. Struct. (Theochem), 390, 247-254 (1997)

Theoretical calculations of ß-lactam antibiotics. Part VII. Influence of the solvent on the basic hydrolysis of ß-lactam ring.J. Frau, J. Donoso, F. Muñoz and F. García Blanco. Helv. Chim. Acta, 79, 353-362 (1996) Degradation mechanism of an oral cephalosporin: cefaclor. B. Vilanova, J. Donoso, F. Muñoz and F. García Blanco. Helv. Chim. Acta, 79, 1793-1802 (1996)

Alkaline hydrolysis of Cefotaxime: A HPLC and 1H-NMR Study. B. Vilanova, F. Muñoz, J. Donoso, J. Frau and F. García Blanco. J. Pharm. Sci., 83, 322-327 (1994)

Theoretical calculations of ß-lactam antibiotics. Part VI. AM1 calculations of alkaline hydrolysis of clavulanic acid. J. Frau, J. Donoso, F. Muñoz and F. García Blanco. Helv. Chim. Acta, 77, 1557-1569 (1994)

Degradation of cephaloridine on alkaline hydrolysis. B. Vilanova, F. Muñoz, J. Donoso and F. García Blanco.Helv. Chim. Acta, 76, 1619-1625 (1993)

Alkaline hydrolysis of cephaloridine: and 1H-NMR study. Temperature dependence of the rate constants. B. Vilanova, J. Donoso, F. Muñoz and F. García Blanco. Int. J. Chem. Kinet., 25, 865-874 (1993)

Theoretical calculations of ß-lactam Antibiotics. V. AM1 calculations of the hydrolysis of Cephalothin in gaseous phase and influence of the solvent. J. Frau, J. Donoso, F. Muñoz and F. García Blanco. J. Comput. Chem., 14, 1545-1552 (1993)

HPLC and 1H-NMR study of the alkaline hydrolysis of some 7-oximinoacyl cephalosporins. B. Vilanova, F. Muñoz, J. Donoso and F. García Blanco. Helv. Chim. Acta, 76, 2789-2802 (1993)

Theoretical Calculations of ß-lactam Antibiotics. Part 4. AM1, MNDO, and MINDO/3 calculations of hydrolysis of bicyclic system of penicillins. J. Frau, J. Donoso, B. Vilanova, F. Muñoz and F. García Blanco. Theor. Chim. Acta, 86, 229-239 (1993)

Analysis of the UV absorption band of cephalosporins. B. Vilanova, F. Muñoz, J. Donoso and F. García Blanco. Appl. Spectrosc., 46, 44-48 (1992)

Theoretical calculations of ß-lactam antibiotics. III. AM1, MNDO and MINDO/3 calculations of hydrolysis of ß-lactam compound (azetidin-2-one ring). J. Frau, J. Donoso, F. Muñoz and F. García Blanco. J. Comput. Chem., 13, 681-692 (1992)

Theoretical calculations of ß-lactam antibiotics. Part 2. AM1, MNDO and MINDO/3 calculations of some cephalosporins. J. Frau, J. Donoso, F. Muñoz, F. García Blanco. J. Mol. Struct. (Theochem), 251, 205-218 (1991)

Theoretical calculations of ß-lactam antibiotics. Part 1. AM1, MNDO and MINDO/3 calculations of some penicillins. J. Frau, M. Coll, J. Donoso, F. Muñoz, F. García Blanco. J. Mol. Struct. (Theochem), 231, 109-124 (1991)